in vivo CAR-T 火热 VS 传统CAR-T进入商保目录，免疫治疗如何重塑未来？

概述

11月2日，商保目录谈判正式启动，5款CAR-T药物进入商保谈判：复星凯特阿基仑赛、药明巨诺瑞基奥仑赛、驯鹿生物伊基奥仑赛、科济药业泽沃基奥仑赛、合源生物纳基奥仑赛。商保创新药目录作为基本医保的补充，采用协商定价而非大幅降价模式，为创新药预留发展空间。

今年以来，医药领域迎来激烈的“军备竞赛”：AstraZeneca、AbbVie、Gilead、BMS等以数亿美元将处于早期临床阶段的in vivo CAR-T公司纳入麾下，与这场火热布局形成鲜明对比的是传统自体与通用型体外CAR-T疗法显露的成长瓶颈：制造复杂、成本高昂、实体瘤疗效有限。

重构治疗逻辑：

精准递送与细胞工程化

传统体外CAR-T虽有潜力，但始终受限于三大障碍：

1. 流程复杂：需从体内抽血、体外培养改造T细胞，周期长且依赖专业实验室。

2. 生产能力有限：个性化制备模式难以规模化，无法满足大量患者需求。3. 依赖预处理：需通过化疗清除患者体内部分免疫细胞，增加感染的副作用风险。
In vivo CAR-T的出现，通过特异性载体将CAR基因直接转入体内，精准找到T细胞、NK细胞甚至造血干细胞，完成CAR基因的原位改造。这种策略既保留了CAR分子的精准杀伤能力，又兼具疗法的可扩展性，一举打通了传统CAR-T的瓶颈。

技术路线：

“长效”慢病毒载体 VS “可控”LNP载体

慢病毒载体—打造“一次治疗，长期护航”：慢病毒载体通过基因组整合能力，将CAR基因稳定整合至T细胞基因组，实现CAR的长期表达，使T细胞获得持续肿瘤杀伤能力，技术核心在于T细胞靶向改造、转导效率优化、安全性调控。

01、T细胞靶向改造从泛嗜性到T细胞特异性

传统慢病毒因包膜蛋白(如VSV-G)的泛嗜性，易感染肝细胞、内皮细胞等非靶细胞，可通过“去靶向+重靶向” 双重改造实现T细胞特异性转导：

· 包膜蛋白工程化：将VSV-G替换为“CD28L嵌合包膜”，通过融合T细胞共刺激分子配体CD28L，与T细胞表面CD28受体特异性结合，转导效率较野生型慢病毒提升30倍，肝细胞脱靶感染率< 0.1%。

· 基因组元件优化：引入RACR/CAR系统：慢病毒载体包含“反向应答元件+CAR基因”，未给药时CAR表达沉默，T细胞静息；口服小分子药物AP21967后，应答元件构象改变启动CAR表达，48小时达峰值；停药7天表达恢复沉默，CRS发生率降低60%。

02、转导效率优化低剂量下T细胞高效改造

慢病毒转导效率受载体滴度、T细胞活化状态、共刺激信号等影响，可通过以下策略突破：

·高滴度生产工艺：采用“悬浮培养+无血清培养基”体系，结合HEK293T细胞瞬时转染优化，慢病毒滴度从1×10⁸TU/mL提升至5×10⁹ TU/mL，支持传统剂量1/10的低剂量给药，减少非靶细胞感染风险。

· T细胞活化信号协同：在慢病毒载体中加入IL-2模拟肽，激活T细胞增殖信号，使G1期T细胞比例从35%提升至62%，转导效率提升1.8倍。同时，载体包膜融合4-1BBL与T细胞表面4-1BB结合产生第二信号，增强CAR-T细胞存活与增殖能力，食蟹猴模型中CAR-T细胞存活长达12个月。

03、临床安全性调控聚焦T细胞长效杀伤

· 血液瘤—低剂量下的持续应答：CD45配体慢病毒递送CD19 CAR时，剂量仅1×10⁸TU/kg，外周血T细胞转导率达63%，在淋巴瘤小鼠模型中，肿瘤负荷降低92%，且IL-6水平较体外CAR-T减少50%。

· 实体瘤—CAR-T细胞的肿瘤穿透增强：慢病毒载体搭载“BCMA-CAR+TGFβ中和肽”，在多发性骨髓瘤小鼠模型中TGFβ中和肽阻断肿瘤微环境中的免疫抑制信号，使CAR-T细胞浸润深度达肿瘤核心，肿瘤微环境中Treg细胞比例从32%降至11%，CAR-T细胞杀伤效率提升2.5 倍。

LNP载体—“安全可控，灵活调节”：CAR mRNA不整合基因组，可天然规避遗传毒性风险，mRNA-LNP通过“抗体靶向+LNP 载体”将CAR mRNA精准递送至体内T细胞，实现T细胞的原位重编程，技术核心在于Ab-LNP特异性靶向、Ab-LNP制备、临床验证。

01、Ab-LNP 特异性靶向T细胞特异性识别

Ab-LNP的核心在于通过抗体修饰构建“LNP载体-T细胞受体”的特异性靶向，其过程为：Ab-LNP表面偶联T细胞特异性抗体(如CD3/CD8抗体)实现靶向富集；抗体与T细胞受体结合后触发内吞作用，使Ab-LNP内吞进入细胞内；释放mRNA至T细胞细胞质实现CAR蛋白高效表达。

02、Ab-LNP 制备工艺提高T细胞转导效率

Ab-LNP的制备通过控制抗体密度、可电离脂质pKa、颗粒粒径、mRNA负载量来实现高的转导效率。

03、Ab-LNP 临床验证安全性与有效性

基于LNP的in vivo CAR-T技术实现多重突破：在血液瘤中展现高效90%以上清除力且无肝脏毒性；在自身免疫病重于红斑狼疮患者中，症状显著改善且无神经毒性；在实体瘤中通过搭载趋化因子mRNA的创新设计，成功破解实体瘤浸润难题，联合PD-1抑制剂后抑瘤率达89%。

风险与展望：

从实验室到病床的“最后一公里”

尽管in vivo CAR-T前景广阔，但从技术到临床落地仍需跨越多重障碍：

病毒载体的“长效隐患”：长期CAR表达可能引发持续性B细胞耗竭，基因组整合的风险需长期跟踪。

mRNA-LNP 的“短效短板”：瞬时表达无法满足实体瘤的长期控制需求，表达时间短效需多次注射。

细胞选择性：若载体靶向失误，改造了非目标细胞，可能导致疗效下降或器官损伤。

行业已在积极破局：病毒载体通过优化包膜设计降低免疫原性和整合风险，mRNA-LNP借助环状mRNA延长表达时间，两者都在探索更精准的靶向策略和更长效的表达时间。

In vivo CAR-T疗法代表细胞治疗领域的重要演进方向，标志着从个体化定制治疗向标准化、规模化治疗模式的转变, 这一技术革新不仅有望解决传统CAR-T疗法的成本和可及性问题，还可能开启细胞治疗的新纪元。

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参考文献

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2.Dai Q, Han P, Qi X, Li F, Li M, Fan L, Zhang H, Zhang X, Yang X. 4-1BB Signaling Boosts the Anti-Tumor Activity of CD28-Incorporated 2nd Generation Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells. Front Immunol. 2020 Nov 13; 11: 539654.

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5.Jacob Garcia, Christine Dehner, Jeffrey Teoh, Wayne Wallis,A Phase 1, Multicenter, Open-Label Study of UB-VV111 in Combination with Rapamycin in Relapsed/Refractory CD19+ B-Cell Malignancies,Blood,Volume 144, Supplement 1, 2024, Page 1750. 1, ISSN 0006-4971.

内容丨研发中心、市场部-生物药

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