引 言
抗体药物偶联物（ADC）被誉为“生物导弹”，凭借抗体的精准靶向能力将高毒性药物直达肿瘤细胞，已成为肿瘤治疗领域增长最快的赛道之一。截至 2025年， 全球共有 19 种 ADC 药物上市，2026年管线总量406条，中国企业领跑全球竞争。然而，传统ADC采用赖氨酸或半胱氨酸的随机偶联策略，产物高度异质，存在药代动力学不稳定、毒性不可控、疗效不一致等痛点。
如何实现定点、均一、高效的抗体偶联？是下一代ADC开发的核心命题。
Endo S2（内切糖苷酶S2） 与mTGase（微生物转谷氨酰胺酶）作为两种极具潜力的工具酶，正在改写这一领域的游戏规则。2026年6月，ACS Chemical Biology发表了一项突破性研究，首次证实这两种酶可在抗体Fc段的Q295和N297两个邻近位点正交协同工作，高效合成双载荷ADC。
突破性成果｜双酶正交偶联构建双载荷ADC
该研究的核心创新在于证实Endo S2与mTGase可在抗体Fc段Q295和N297两个邻近位点独立、正交地工作：mTGase 修饰Q295位点（安装第一个载荷），Endo S2 修饰N297位点（安装第二个载荷）。尽管两个位点在空间上非常接近，研究证明两者互不干扰，可顺序或并行操作。研究团队以曲妥珠单抗（Trastuzumab）为模型抗体，成功构建了携带MMAE（微管抑制剂，Q295位点）和Exatecan（拓扑异构酶I抑制剂，N297位点）的双载荷ADC。
01 关键数据
02 两种合成路线
03 双酶联用：开启下一代ADC新时代
双载荷ADC是ADC领域的重要发展方向——两种不同作用机制的药物协同作用，可有效应对肿瘤抗原异质性和耐药性两大临床挑战。Endo S2与mTGase的正交联用策略，为双载荷ADC的构建提供了模块化、高效、可扩展的酶学平台。
Endo S2｜抗体Fc糖链的“精准分子剪刀”
01 酶学特性
Endo S2是一种源自化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）的IgG特异性内切-β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶，能够精确切割抗体Fc段N-糖链最内侧两个N-乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）之间的糖苷键。与传统的PNGase F不同，Endo S2切割后会在N297位点保留一个Fucα1,6GlcNAc核心二糖，而非完全去除糖链。这一“温和切除”特性对维持抗体Fc区域的天然构象至关重要。
Endo S2在ADC开发中最引人注目的能力是“一酶一步法”糖定点偶联：可同时催化抗体的去糖基化和转糖基化反应，直接将药物预装载的功能化二糖噁唑啉底物一步偶联到抗体Fc段的N297位点。这一策略极大简化了工艺步骤。
02 技术优势
03 应用场景
mTGase｜抗体Q295位点的“精准胶水”
01 酶学特性
微生物转谷氨酰胺酶（mTGase）是一种催化酰基转移反应的酶，能在抗体特定谷氨酰胺（Gln/Q）残基的γ-酰胺基与含伯胺的底物之间形成稳定的异肽键。在IgG抗体中，mTGase主要识别Fc段的Q295位点。与其他酶策略相比，mTGase是一种灵活的技术，不需要肽供体来实现偶联，只要酰基受体含有伯胺即可。
该研究的一个重要发现是：mTGase对Endo S2去糖基化抗体（保留Fucα1,6GlcNAc核心二糖）的活性，远高于对PNGase F完全去糖基化抗体（N297D突变）的活性。在相同条件下，Endo S2处理后的抗体在10分钟内即可达到80%以上的偶联转化率，而PNGase F处理的抗体仅为45%。
原因分析：Endo S2去除 bulky 的天然糖链，降低空间位阻，使Q295更易接近保留核心Fucα1,6GlcNAc二糖，维持Fc区域天然构象，PNGase F完全去糖基化或者引入N297D突变，可能扰乱局部构象，降低热稳定性。
02 技术优势
03 应用场景
Endo S2 Pro与野生型酶活相当
mTGase与进口竞品比性能相当
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参考来源：
ACS Chemical Biology 2026, 21, 1474-1486. DOI:10.1021/acschembio.6c00229
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